알츠하이머 악화시키는 '악순환의 연결고리' 찾았다

<최승현 과학기술정보통신부 기초연구진흥과 사무관>
안녕하십니까? 기초연구진흥과 최승현 사무관입니다.

오늘 브리핑 내용은 한국 시간으로 오늘 밤 자정인 8월 27일 목요일 0시 네이처에 게재되는 IBS 혈관연구단 정원석 부단장님 연구팀의 성과입니다.

최근 알츠하이머병의 주요 원인으로 알려진 뇌 속 독성 단백질인 아밀로이드 베타를 제거하는 치료제들이 개발되고 있습니다.

하지만 치료제를 통해 뇌 속 독성물질이 감소함에도 불구하고 환자의 인지 기능이 개선되는 효과는 제한적으로 나타나고, 이에 따라서 그 질병을 악화시키는 또 다른 요인들에 대한 연구가 필요한 상황입니다.

이에 IBS 연구진은 알츠하이머병 초기 뇌 변화에 주목하고, 신경세포에 대한 다양한 분석과 실험을 진행하였습니다. 이를 통해 신경회로와 시냅스의 균형을 무너뜨리고 뇌질환의 악순환을 일으키는 핵심 조절 인자를 규명하게 되었습니다.

그동안 원인을 알지 못해서 치료하기도 어려웠던 신경회로가 파괴되는 연쇄고리를 끊어낼 수 있는 근본적인 열쇠를 찾아낸 성과입니다.

IBS 혈관연구단은 혈관의 기능과 원리를 규명할 뿐 아니라 뇌와 림프계의 상호 작용으로 그 연구 영역을 확장하고 있습니다.

새로운 생명 원리를 밝히고 난치성 질환을 극복할 새로운 치료 전략도 함께 제시해 나가고 있습니다.

특히, 최근에 뇌질환을 일으키는 뇌 속 노폐물이 뇌 밖으로 빠져나가는 뇌 척수액의 배출 경로와 원리를 온전히 밝혀내는 등 세계적으로 주목받는 성과들을 꾸준히 발표하고 있습니다.

오늘 발표하실 정원석 부단장님께서도 신경세포와 교세포, 시냅스의 상호작용을 중심으로 신경회로의 원리를 깊이 있게 연구하고 계십니다.

교세포가 불필요한 시냅스를 제거하여 신경회로를 조절하는 원리를 잇따라 규명하셨으며, 이번 연구에서는 오랜 난치병인 알츠하이머병의 복잡한 진행 원리를 밝혀내는 의미 있는 성과를 연이어 거두시게 되었습니다.

그럼, 이상 간략한 소개를 마치고 연구 성과에 대해서는 정원석 부단장님께서 직접 설명해 주시겠습니다.

정원석 부단장님을 모시겠습니다.


<정원석 기초과학연구원 혈관연구단 부단장>
안녕하십니까? 소개해 주셔서 대단히 감사드립니다. 저는 IBS 혈관연구단의 부연구단장으로 재직하고 있는 정원석입니다. 그리고 카이스트 생명과학과에서 부교수로도 재직하고 있습니다.

오늘 이렇게 참석해 주신 기자 여러분들께 진심으로 감사를 드리고요. 말씀드린 대로 목요일 자정에 발표될 내용인 저희 논문에 대해서 간략하게 설명드리도록 하겠습니다.

제목은, 영어 제목은 여기서 보시는 것처럼 Aberrant한 Excitatory Neuronal ERBB4가 알츠하이머의 질병을 증진시킨다, 라는 내용이 되겠습니다. 한국말로 쉽게 해서 말씀드리면 흥분성 신경세포에서 원래 나오지 않아야 할 ERBB4라는 수용체가 갑자기 증가함으로써 알츠하이머의 병리 현상을 조절한다, 라는 내용이 되겠습니다.

제가 그 성과뿐만 아니라 이런 연구 주제 어떻게 저희가 시작하게 됐고 이런 주제에 질문을 던지게 됐는지에 대해서도 간략하게 준비를 해보았습니다.

저희 실험실은 뇌에 존재하는 다양한 뇌세포들의 상호작용을 연구해 왔습니다. 여기 보시면 뇌에서는 먼저 신경세포가 여기에 있고요. 그다음에 신경세포가 연결하고 있는 시냅스들이 존재하고 있습니다. 이 시냅스들은 기억의 기본 단위라고 불릴 만큼 매우 중요한 신경세포들의 접합체, 접합물질... 접합구조이고요. 이러한 신경세포 외에도 저희 뇌에서는 다양한 비신경세포들이 존재하고 있고요.

그래서 그림에서 보시면 이런 다양한 세포들이 신경세포와 함께 상호작용을 하고 있습니다. 그중에서 저희 실험실에서 주로 연구하고 있는 것은 여기 녹색으로 보여드리고 있는 astrocyte와 여기 노란색, 주황색으로 보여드리고 있는 microglia 두 세포에 대해서 주로 연구를 하고 있고 이 두 세포는 뇌에서 주로 면역반응을 담당하고 있는 세포로 잘 알려져 있습니다.

이런 astrocyte와 microglia는 다양한 기전을 통해서 시냅스의 기능을 조절하고 있는데요. 그중에서도 저희 실험실에서 주로 집중하고 있는 것은 이런 면역세포가 가지고 있는 포식작용, 뭔가를 잡아먹는 작용, 영어로는 phagocytosis라고도 하는데요. 이런 기전이 뇌에서 어떤 작용을 하는지를 주로 연구하고 있습니다.

제가 박사후연구원일 때 스탠포드대학에서 2013년도에 네이처에 발표를 했었었는데요. 이 내용에서는 microglia뿐만 아니라 방금 말씀드린 astrocyte라는 세포도 포식작용을 가지고 있고 이를 통해서 이 불필요한 시냅스를 제거할 수 있다, 라는 내용을 발표한 바가 있습니다.

이런 연구에 기초하여서 카이스트와 IBS에서 꾸준한 연구를 해 왔고요. 먼저, 2021년도에 저희가 네이처에 발표한 내용은 microglia가 아니고 이 astrocyte라는 세포가 성체 뇌에서 시냅스를 끊임없이 잡아먹고 있고 이런 잡아먹는 현상이 뇌의 항상성 유지와 또 저희 기억을 유지하는 데 중요하다, 라는 내용을 발표한 바가 있습니다.

그 이후로도 꾸준한 연구를 통해서 microglia와 astrocyte가 서로 다른 작용을 하고 있고 이들의 서로 다른 작용을 통해서 시냅스가 제거되는 현상이 조절된다, 라는 연구를 지금까지 해 왔고요.

오늘 발표드릴 내용은 알츠하이머에서 일어나는 그런 다양한 병리 현상에 microglia와 astrocyte 역할보다 상위에 존재하는 개념이 있었고 이 상위의 개념으로서 흥분성 신경세포의 비이상적인 이런 활동이 있다, 라는 것을 저희가 밝혀서 네이처에 발표하게 되었습니다.

시냅스 소실, 시냅스가 제거되는 현상에 대해서 간략하게 먼저 설명드리고자 합니다. 이 시냅스는 사실 한 번 만들어지면 없어지지 않는 구조가 아니고 계속 생겼다가 없어졌다 하는 그런 과정을 반복하는 구조라고 보시면 됩니다.

처음 저희가 태어났을 경우에 발달하고 있는 뇌에서는 저희가 필요한 시냅스보다 한 10배 정도의 많은 시냅스가 만들어지게 되고요. 이렇게 많이 만들어진 시냅스가 이게 특정 시기에, 사람으로 치면 약간 사춘기 시기 전이를 해서 불필요한 시냅스가 astrocyte와 microglia에서 잡아먹힘으로써 숫자가 줄어들게 됩니다.

이런 현상이 회로를, 저희의 신경회로를 정교화하는 데 매우 필수적이다, 하는 연구는 저희 실험실뿐만 아니라 전 세계의 실험실을 통해서 잘 알려진 바가 있고요.

저희 실험실에서 주로 contribution하고 있는 것은 성체 시기에서 발생 시기보다는 그 빈도가 적지만 저희가 새로운 것을 기억하거나 학습할 때 시냅스가 항상 생기고 없어지는 과정이 또 일어나는데 이 과정에서는 microglia보다 astrocyte가 더 중요한 역할을 하는 것 같다, 라는 것을 저희가 꾸준하게 발표하고 있고, 이를 통해서 뇌가 항상성이 유지되고 기억의 재구성이 일어난다, 라는 것을 주로 저희 실험실에서 contribution을 하고 있습니다.

근데 오늘 말씀드릴 내용은 이런 정상적인 시냅스가 없어지는 것이 아니라 이 신경퇴행성 뇌질환, 알츠하이머로서 대변되는 이 신경퇴행성 뇌질환에서 일어나는 병적인 시냅스 소실이 과연 어떻게 일어나는 것이냐, 그것에 대해서 근본적인 원인을 찾고자 하는 저희의 노력에서 기반하였습니다.

이 알츠하이머병에 대해서 간략하게 소개를 드리도록 하겠습니다.

이 알츠하이머병에서는 여기서 보시는 그래프에서 기억력이 떨어지기 훨씬 전부터, 여기 주황색으로 보여드리는 이 아밀로이드 베타라는 단백질이 뇌에서 쌓임으로써 시작된다는 것이 널리 알려지고 있습니다.

문제는 이런 아밀로이드 베타가 쌓이는 것이 상당히 많은 다양한 병리 현상을 일으키게 되는데요. 여기서 보시면 매우 잘 알려진 신경세포에서 타우라는 단백질이 쌓이는 것도 이 아밀로이드 베타가 유도한다, 라는 것도 잘 알려져 있습니다.

이러한 아밀로이드 베타는 알츠하이머 초기부터도, 이 빨간색 그래프에서 보시는 것처럼 쭉 쌓이는 게 증가하고, 아까 말씀드린 대로 이 타우 병리, 타우가 신경세포에서 쌓이는 것도 이 파란색으로 보이는 것처럼 쭉 증가하는데 말씀드린 것처럼 이외에도 다양한 병리 현상을 일으킵니다.

초록색으로 보이시는 이 microglia나 astrocyte 같은 면역세포가 염증성 세포로 바뀌게 되고요. 그리고 이 노란색으로 보시는 것처럼 기억력이 떨어지기 훨씬 전부터 시냅스의 숫자가 기하급수적으로 떨어지는 현상이 발생하게 됩니다.

그리고 내용에서 말씀을 드리겠지만 신경세포 간의 불균형도 일어나게 되고요. 이런 모든 복잡한 병리 현상이 일어나는데 여기서 중요한 사실은 사실 이 아밀로이드 베타에 의해서 이 모든 현상이 일어나지만 이 각각의 병리들이 서로 유기적으로 연결이 돼 있고요. 악순환 구조를 가지고 있어서 서로 서로 더 나쁘게 만드는 이런 순환고리에 있게 됩니다.

그렇기 때문에 최근에 아밀로이드 베타를 제거하는 이런 항체 치료가 개발되었음에도 불구하고 아밀로이드 베타를 줄여도 이런 다양한 병리 현상이 없어지지 않고 그대로 남아있는 현상들이 보고가 되고 있고요. 그것 때문에 아마도 환자분들의 인지기능이 제대로 회복이 되지 않는 것이라 저희는 생각하게 되었습니다.

그렇다면 이런 다양한 병리 현상을 어떻게 추리할 수 있을까, 이 병리 현상의 중심이 되는 어떤 분자 기전이나 현상들이 있을까, 라는 현상... 그런 질문에서 이 문제를 바라보게 되었습니다.

다양한 병리 중에서도 저희가 처음 이 접근을 시작한 것은 앞서 말씀드렸던 시냅스가 없어지는 현상에 초점을 맞추고 연구를 시작하게 되었습니다. 저희가 연구를 시작하기 전에 기존에 알려져 있던 시냅스가 없어지는 것에 대한 사람들의 생각은 다음과 같았습니다.

아밀로이드 베타가 쌓이기 시작하면 뇌에서, 면역세포라고 말씀드린 microglia라는 세포가 염증성 상태로 변하게 됩니다. 이 염증성 상태로 변한 microglia는 포식작용이 크게 증가하거든요. '뭔가를 내가 잡아 먹어야겠다.'라는 그런 활성이 매우 늘어나게 되는데 이러한 증가된 포식작용 때문에 원래는 없어져야 되지 않을 이런 시냅스들이, 정상적인 시냅스들이 얘네들한테 잡아먹힘으로써 시냅스 숫자가 줄어든다, 라는 내용이 2016년도에 사이언스의 하버드에 계신 연구진으로부터 발표가 됐습니다.

이 연구 후에 대부분의 사람들이 '아, 그러면 알츠하이머에서 시냅스가 제거되는 것은 이런 염증성 microglia 때문이다.'라는 것에, 라는 그런 사실이 기정사실처럼 사람들한테 인식이 되게 됐고요.

저희들은 첫 번째 질문으로서 과연 이런 염증성 microglia가 이런 모든 현상을 다 설명할 수 있을까, 라는 그런 질문에서 연구를 시작하게 되었습니다.

이런 연구를 위해서라면 저희는 좀 더 시냅스가 제거되는 그런 현상을 자세히 들여다봐야겠다, 라는 생각을 하게 되었고, 그거의 방식으로서 저희가 2021년도에 네이처에 발표했던 이런 시냅스가 제거되는 것을 포착할 수 있는 리포터를 사용하게 되었습니다.

이 리포터는 매우 간단한 방식인데요. 여기서 보시면 시냅스에 위치하는 다양한 단백질에다가 저희가 두 가지 형광물질을 같이 갖다 붙였습니다.

하나는 빨간색을 띠고 있는 mCherry라는 형광 단백질이고요. 또 하나는 GFP라고 잘 알려진 녹색 형광 단백질이 되겠습니다. 얘네들은 시냅스에 위치하는 단백질에 같이 붙여서 발현을 시키게 되면 이렇게 특정 시냅스를 노란색으로 만들 수가 있습니다.

하지만 이때 이런 시냅스를 옆에 있는 microglia든, astrocyte든 다양한 세포가 이 시냅스를 잡아먹게 되면 이렇게 노란색이었던 시냅스가 이 세포 내 소화기관으로 이동하게 됩니다, endosome이나 lysosome이라는 세포 내 소기관으로 이동하게 되는데 걔네가 저희가 음식을 먹을 때, 음식물을 소화시킬 때 위산이 산성이듯이 얘네의 소기관은 산성을 띠고 있습니다.

그렇기 때문에 이 시냅스의 파편들이 산성을 띤 세포 내 소기관으로 이동하게 되는데 이때 GFP가 매우 산성에 약해서 색깔을 금방 잊어버리게 됩니다. 그에 비해서 빨간색인 mCherry는 산성에 좀 강해서 그 세기가 유지되게 되고요.

따라서, 노란색이었던 시냅스가 갑자기 빨간색으로 변하는 것을 저희가 측정하게 되면 매우 자세하게 이런 시냅스가 제거되는 현상을 저희가 포착할 수가 있습니다.

이런 기법을 사용하여서 저희가 논문을 2021년도에 네이처에 발표하였고요. 이런 기법을 사용하여서 꾸준히 연구를 진행하고 있었고 이번 연구는 이런 리포터를 알츠하이머병에 적용해보자, 라는 생각에서 시작하게 되었습니다.

또 하나 말씀드릴 건 대부분의 전 세계에서 이 시냅스가 없어지는 현상을 알츠하이머에서 연구하시는 연구진들은 대부분 이 흥분성 뉴런, 여기 빨간색으로 표시되어 있는 흥분성 뉴런에서 만들어지고 있는 시냅스에 초점을 맞춰서 연구해 왔습니다.

하지만 저희는 큰 그림과 정확하게 알기 위해서라면 다양한 신경세포에서 연구를 해야 된다고 생각을 했고, 이 흥분성 뉴런뿐만 아니라 억제성 뉴런, 저희 뇌에서는 흥분을 시키는 뉴런과 모든 것을 '진정해.'라고 얘기하는 억제성 뉴런들이 있는데요.

이 두 신경세포에서 각각 리포터를 발현시킨 다음에 다른, 이 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스를 구분하여서 알츠하이머병 모델주에서 시냅스가 얼마나 없어지고 있는지부터 재관찰을 하기 시작하였습니다.

흥분성 뉴런에서 나오는 흥분성 풀리시냅스, 그냥 흥분성 시냅스라고 말씀드리겠습니다. 흥분성 시냅스의 제거 현상을 관찰해 본 결과 기존의 전 세계 과학자들이 연구했던 것과 비슷하게 여기서 그래프를 보시면 시간이 갈수록 알츠하이머병이 진행되는 그 모델 마우스, 쥐의 생애를 보여주고 있고요. Y축은 얼마나 많이 잡아먹었냐, 이런 거를 저희가 그래프로 만드는 것인데요.

보시다시피 흥분성 뉴런에서 만들어진 흥분성 풀리시냅스들은 astrocyte와 microglia에서 먹는 양이 점점 증가하는 것을 저희가 확인했습니다. 이거는 기존에 알려졌던 현상인데요. 이와 반대로 저희가 그럼 억제성 뉴런에서 나온 시냅스도 비슷하겠지, 라는 생각을 하고서 실험을 진행했는데 오히려 정반대의 결과가 나왔습니다.

억제성 신경세포에서 만들어지고 있는 억제성 풀리시냅스가 먹히는 정도는 astrocyte와 microglia에서 봤을 때 알츠하이머의 진행 과정에서 점점 줄어들고 있다, 이런 신기한 사실을 저희가 발견했고요. '그렇구나.'라고 해서 저희가 끝났으면 이 연구가 완성이 안 됐을 텐데 저희는 이런 현상을 통해서 새로운 가설을 만들게 되었습니다.

제가 앞에서 말씀드렸다시피 아밀로이드가 축적되고 뇌의 면역세포인 microglia가 먹는 작용이, 포식작용이 너무 증가해서 시냅스를 무분별하게 잡아먹는 것이 모든 것을 설명할 수 있다면 아마도 억제성 신경세포에서 나온 시냅스도 위의 그래프처럼 점점 먹는 것이 증가되어야 하는 것이 맞을 것입니다.

하지만 정반대의 데이터를 저희가 얻었기 때문에 이것은 아마도 다른 기전이 있을 것이다, 라는 것을 저희가 추측하게 하였습니다. 즉, 면역세포의 포식작용 증가가 알츠하이머병에서 일어나는 시냅스가 소실되는 주원인이 아니고 어떤 상위 개념이 있을 것이다, 라는 가설을 저희가 세우게 된 것이죠.

그렇다면 그 상위 개념이 과연 무엇일까, 라는 그 생각에서 저희가 초점을 맞춘 것은 바로 알츠하이머병에서 잘 알려진 흥분과 억제의 불균형 현상입니다.

앞서 말씀드렸다시피 저희 뇌에는 흥분성 신경세포가 있고 억제성 신경세포가 있는데요. 알츠하이머병 초기부터 잘 알려진 사실인데 흥분성 신경세포는 과활성화가 일어납니다. 흥분성이 너무 과하게 활성화돼 있는 것이죠.

그에 비해서 억제성 뉴런은 흥분성 뉴런과 정반대로 저활성화가 이루어져 있다는 것이 잘 알려져 있습니다. 하지만 이런 과활성화와 저활성화를 일으키는 분자 기전에 대해서는 전혀 알려지지가 않았고요.

그렇기 때문에 대부분의 많은 숫자의, 많은 수의 환자분께서, 알츠하이머병을 겪고 계신 환자분께서 이런 간질이나 발작 같은 현상이 일어나기도 합니다. 너무나 많은 흥분 상태가 이루어지고 있기 때문입니다.

저희는 이런 흥분과 억제의 불균형이 시냅스를 비정상적으로 제거하게 하는 원인일 것이다, 라고 가설을 세우게 되었습니다. 그래서 저희가 실험적으로 한 것이 좀 복잡하기 때문에 저희가 이렇게 간단한 그림을 만들어 보았고요.

저희가 했던 것은 알츠하이머 쥐에서 아까 보여주신, 보여드린 대로 microglia는 이미 염증성이 돼 있고 신경세포는 과활성화가 이루어져 있고 아밀로이드 베타도 축적되어 있습니다. 여기서 시냅스가 과도하게 제거되고 있는데요.

이 상태에서 저희가 인위적인 기법을 써서 신경세포의 활성화만 이렇게 억제해 보았습니다. '그만, 활성 그만해라.' 이렇게 억제를 했을 경우에 시냅스가 과도하게 제거되는 현상이 정상으로 돌아오는 것을 확인하였습니다. 또, 반대적으로 이렇게 억제돼 있는 신경 활성도를 반대로 증가시켜 주면 시냅스 제거가 갑자기 늘어나는 것도 확인하게 되었습니다.

이 말은 모든 염증성 glia나 아밀로이드 축적이나 이런 것이 바뀌지 않았는데 신경 활성도를 변화만 시키는 것으로써 시냅스 제거 정도를 저희가 조절할 수 있다, 라는 새로운 발견이 되겠고요. 이럼으로써 염증성 microglia보다는 그 상위 단계로 신경세포의 활성화가 더 중요하다, 라는 것을 결론을 내리게 되었습니다.

그렇다면 여기서 저희가 중요한 질문은 과연 그럼 알츠하이머병에서 신경 활성도의... 신경세포의 활성도가 변하는 근본 원인은 무엇인가, 라는 점에서 착안하게 되었고요. 그리고 이러한 활성도의 변화가 이런 시냅스 제거하는 정도 말고도 다른 병리와 연결이 되는가, 라는 것에 착안해서 두 가지 질문을 대답하기 위해서 저희는 근본으로 돌아가서 유전자 발현부터 다시 봐야겠다, 라는 생각을 하게 되었습니다.

그래서 알츠하이머병에서 정상 쥐와 알츠하이머 쥐의 세포의 유전자 발현을 이렇게 그림으로 묘사한 이런 실험 결과인데요. 여기서 보시면, 여기서 흥분성 세포도 있고 astrocyte도 있고 microglia도 있고 이런 유전자 발현 정도를 2개에서 비교한 이런 그림입니다.

대부분의 연구진들은 요새 면역이 중요하다고 생각하기 때문에 대부분 astrocyte와 microglia의 유전자 발현에 집중해서 연구를 진행하고 있습니다. 저희가 발견한 사실은 이런 astrocyte와 microglia의 유전자 변화보다도 흥분성 신경세포의 유전자 발현이 크게 변했다, 라는 것을 이런 실험을 통해서 알게 되었습니다.

여기서 보시면 이 빨간색으로 표시한 것들이 알츠하이머 쥐에서는 매우 강하게 나타나는데 정상 쥐에서는 잘 안 나타나고 있는 것을 보실 수 있습니다. 그래서 이 흥분성 신경세포만 따로 모아서 이런 지도를 다시 그려보았습니다.

그랬더니 왼쪽은 정상 쥐의 흥분성 세포고 가운데는 알츠하이머 쥐에서의 흥분성 세포고, 보시면 여기 빨간색으로 표시한 흥분성 세포 그룹이 정상 쥐에서는 별로 없는데 알츠하이머 쥐에서 갑자기 늘어난 것을 보실 수 있습니다.

이런 세포들을 저희가 매우 알츠하이머 초기부터 나타나고 있기 때문에 '초기 반응성 흥분성 신경세포'라고 명명을 하였습니다. 영어로는 Early-Responsive Excitatory Neuron(EREN) 해서 EREN이라고 이름을 지어 보았습니다.

이런 EREN population을 다양한 네트워크 유전자 분석과 또한 퍼블릭해서 저희가 차용할 수 있는 데이터를 계속적으로 분석해서 이 빨간색으로 표시된 EREN에서만 증가된 유전자 그룹을 이렇게 저희가 모을 수 있었고요. 이 유전자 그룹 중에서도 저희가 다양한 방식을 통해서 특정 가장 중요한 유전자를 선정했습니다. 그 유전자가 바로 오늘 말씀드릴 'ERBB4'라는 유전자가 되겠습니다.

이 ERBB4라는 것은 사실 수용체로서 세포막에 존재하는 수용체입니다. 이런 수용체가 사실 억제성, 정상 상태에서는 여기 보라색으로 보이시는 억제성 신경세포에서만 발현하고, 파란색으로 보이는 흥분성 신경세포에서는 원래 발현이 없다고 잘 알려져 있습니다. 하지만 저희가 유전자 발현을 통해서 찾은 것은 이 EREN이라 부르는 특정 흥분성 신경세포에서 비정상으로 ERBB4라는 리셉터, 수용체가 발현이 시작된다, 라는 것이었고요.

이 발견으로 인해서 저희는 ERBB4가 그럼 과연 그냥 biomarker로서 그냥 증가된 유전자의 하나일 뿐인지, 아니면 이 현상에서 어떠한 중요한 역할을 하고 있는지를 실험적으로 검증해 보고자 했습니다.

그래서 했던 제일 처음 실험은 유전자 가위 기법을 사용하여서 알츠하이머 쥐에서 이 흥분성 신경세포에서만 ERBB4를 제거해 보았습니다. 그랬더니 저희가 예상한 것보다도 훨씬 더 큰 현상을 저희가 찾을 수 있었습니다. 앞서 말씀드렸던, 저희가 말씀드렸던 다양한 알츠하이머병의 병리가 상당히 크게 완화가 된 것인데요.

왼쪽부터 말씀드리면 비정상적으로 시냅스가 제거되는 현상이 거의 정상화가 이루어졌고요. 또 밑에서 보시는 것과 같이 흥분성 신경세포는 과활성화되고 억제성 신경세포는 저활성화가 된다고 말씀드렸는데 그런 현상이 거의 정상화가 이루어졌습니다.

그리고 저희가 ERBB4라는 물질을 흥분성 신경세포에서만 제거를 했는데 보시다시피 astrocyte와 microglia의 염증반응이 감소하는 것을 확인하였습니다. 따라서 흥분성 신경세포가 이 모든 현상을 조절하는 상위 기전에 있다는 것을 알게 되었고요. 심지어는 아밀로이드 베타의 축적도 거의 50% 이상 감소하는 것을 확인하였습니다.

이것은 흥분성 신경세포가 아밀로이드를 만드는 주원인이기 때문에 저희가 이런 병리적 현상을 없애면 아밀로이드 생성 자체가 줄어든다고 저희는 생각하고 있습니다.

그 반대되는 실험도 해보았습니다. 이 초록색 쥐는 정상 쥐입니다. 아밀로이드 베타도 없고요. 알츠하이머 쥐 모델도 아닙니다. 매우 정상 쥐인데 여기서만 흥분성 신경세포에서 ERBB4를 과발현을 해보았습니다. 그거 말고는 다 정상인데요. 매우 놀랍게도 아밀로이드 베타가 없음에도 불구하고 이 쥐에서는 알츠하이머병과 매우 유사한 병리가 유도된다는 것을 저희가 확인을 하였습니다.

비정상적으로 시냅스 제거되는 현상이 유도가 되었고요. 아까 말씀드렸던 흥분성 신경세포가 과활성화되는 현상과 억제성 신경세포가 저활성화되는 현상이 그대로 발견되었습니다.

또한, 뇌 염증 반응도 이 신경세포에서 ERBB4라는 물질을 발현만 시켰는데도 뇌 염증 반응이 증가하는 것을 확인하였습니다. 다시 말씀드리지만 아밀로이드 베타가 전혀 없는 상태에서도요.

그래서 이 염증 반응이 과연 도대체 무슨 일이 일어나고 있는 것인가 해서 좀 복잡하지만 데이터를 가져와봤는데요. 여기서 저희가 또 단일핵 RNA 시퀀싱 분석을 통해서 유전자 발현을 검색할 수 있습니다.

여기서 처음에서는, 지금 보여드린 것은 알츠하이머 쥐 모델에서 ERBB4를 제거했을 때 무슨 일이 벌어지나를 봤더니 위에는 microglia고 아래는 astrocyte인데요. 이 microglia와 astrocyte의 항상성을 유전... 유지시키는 그런 유전자, 정상 상태를 유지시키는 유전자들이 ERBB4를 제거하자 Y top처럼 크게 증가를 하였고요.

반대적으로 염증성 유전자 Aβ로 인해서 유도가 된다고 믿었던 이런 염증성 유전자가 ERBB4를 제거하자 크게 감소하는 현상을 저희가 확인하였습니다.

반대도 마찬가지였고요. 정상 쥐에서 역시 흥분성 신경세포에서만 ERBB4로 과발현 시켰더니 알츠하이머에서 아밀로이드 플라크가 없는데도 이 알츠하이머 같은 유전자 발현이 나오는 것을 확인하였습니다. 역시 항상성 유전자가 감소를 하였고요. 염증성 유전자들이 크게 증가를 해서 알츠하이머병에 걸린 쥐처럼 유전자 발현이 바뀌었습니다.

알츠하이머 연구에서 중요한 것은 그래서 이 모든 것들이 과연 인지 기능에 연결이 되냐, 라는 점일 것입니다. 그래서 저희가 행동 실험을 해봤습니다, 이런 쥐들을 가지고. 여기서 빨간 쥐, 알츠하이머 쥐에서 ERBB4를 흥분성 신경세포에서만 제거를 한 다음에 이 4개 정도의 행동실험을 해보았습니다.

여기서 보시면 회색 그래프는 정상 쥐고요. 빨간색 바 그래프는 알츠하이머 쥐의 대조군입니다. 초록색은 알츠하이머 쥐에서 ERBB4를 제거한 경우고요. 보시면 빨간색 그래프들이 다 회색보다 낮아져 있는 것을 보실 수 있는데 다 인지 기능이 떨어져 있다는 것을 표시합니다.

여기서 보시면 Barnes maze라고, Barnes 미로, 얘네가 복잡한 이런 구멍에서 탈출 경로를 찾는 이런 미로 찾기에서도 알츠하이머 쥐는 매우 잘 목표를 못 찾는데 저희가 ERBB4를 흥분성 신경세포에서 높이 올라갔던 것을 제거를 하자 갑자기 인지 기능이 회복되는 현상을 확인하였습니다.

반대 실험도 마찬가지였고요. 역시 정상 쥐에서 ERBB4를 과발현시키자 이 초록색 쥐, ERBB4 과발현 쥐가 거의 알츠하이머 같은 인지 기능이... 인지 현상, 인지가 나빠지는 현상을 제가 확인하였습니다. 미로도 못 찾고 그다음에 새로운 물체나 위치를 인식하는 능력도 크게 떨어지는 것을 확인하였습니다.

이 실험을 통해서 이런 흥분성 세포에서 나오는 ERBB4가 정말로 인지 기능과 다이렉트하게 연관이 있구나 하는 사실을 알게 되었습니다.

그런데 중요한 사실은 저희가 실험을 거의 대부분 마우스, 쥐에서 했기 때문에 이게 과연 사람한테 연결이 될 것인가, 라는 것이 중요한 질문이고요. 저희가 사람을 직접적으로 실험할 수는 없기 때문에 퍼블릭하게 활용 가능한 데이터베이스를 활용하였습니다.

한 450명 이상의 알츠하이머 환자한테서 유전자 발현이나 인지 기능, 그다음에 플라크가 쌓인 정도를 잘 모아놓은 데이터가 요새 존재하고요. 그 환자군에서 ERBB4가 발현하는 정도와 플라크 축적 정도, 인지 기능 저하 정도를 저희가 통계적으로 분석해 보았습니다.

해 보았더니 이 그래프에서 보실 수 있으시듯이 Y축에서 높아지면 흥분성 신경세포가 ERBB4를 발현하는 정도인데요. 흥분성 신경세포에서 ERBB4를 많이 발현하는 사람일수록 아밀로이드 베타의 축적이 증가하는 경향이 있다는 것을 통계적으로 매우 significant하게 의미가 있다는 것을 알게 되었고요. 그러한 분들은 인지 기능이 많이 떨어져 있다는 것도 확인하게 되었습니다.

따라서 저희가 마우스에서 찾은 이 도식도가 사람, 사람? 인간 환자한테도 적용될 수 있다는 단서를 찾게 되었습니다. ERBB4의 흥분성 신경세포의 증가가 아밀로이드의 플라크를 가속화시키고 이를 통해서 인지 기능이 저하되신 것이죠.

마지막으로, 저희가 수학적인 방법을 통해서 이러한 모든 현상에 인과관계가 있는지를 알아보았습니다. 조금 복잡하지만 왼쪽에서 보이는 ERBB4와 그다음에, 그다음에 보이는 플라크 시리얼 D, Aβ가 얼마나 쌓였냐, 그다음에 타우 병리는 얼마나 되냐, 또 여기서는 인지 기능이 얼마나 떨어졌냐, 이 간에 어떤 수학적인 인과관계가 있는지를 저희가 통계적과 수학적인 모델링을 통해서 분석해 본 결과 매우 강하게 인간 알츠하이머 환자군한테서 ERBB4가 높으면 높을수록 플라크가 많이 쌓이고 또 이러한 타우 병리가 생기고 이를 통해서 인지 기능이 떨어진다, 간접적과 비간접적으로 모두 영향을 준다는 매우 강력한 수학적인 증거를 찾아냈습니다.

그래서 오늘 발표드린 내용을 정리하면 다음과 같습니다.

이 알츠하이머에서는 아밀로이드 베타가 쌓이면서 다양한 신경 병리가 생겨납니다. 신경세포의 과활성, 시냅스의 불균형, 시냅스의 무분별한 제거, 염증반응, 인지 기능 저하, 이 모든 것들이 산발적으로 일어나서 대부분의 연구진들은 하나의 병리 현상을 주로 연구하고 계십니다.

저희 연구에 따르면 이런 병리 현상을 하나로 묶을 수 있는 현상이 존재한다, 라는 것이 이번에 처음 발견한 것이고요. 그 이후에 중심이 되는 현상으로서 이 흥분성 신경세포가 비정상적으로 ERBB4라는 수용체를 발현하게 됨으로써 이 모든 일들이 시작될 수 있다는 그런 실험 결과를 얻게 되었습니다.

비정상적으로 ERBB4가 흥분성 신경세포에서 발현하게 된다면 제일 먼저 신경세포의 과활성화를 일으키고요. 신경세포의 과활성화 때문에 교세포들이나 astrocyte가, microglia들이 잘못된 시냅스 제거 현상이 이루어지게 됩니다.

이를 통해서 점차적으로 흥분성과 억제성에 시냅스의 불균형이 일어나게 되고요. 또한 그거와는 독립적으로 교세포의 염증반응을 증가시키고 흥분성 신경세포에서 만들어지는 아밀로이드의 생성을 촉진하게 됩니다.

이 모든 것이 한데 어우러져서 기억력과 인지 기능이 저하된다고 저희는 생각하고 있어서 저희 생각에서는 정상적으로... 비정상적으로 ERBB4가 발현되는 이 현상이 아마도 상당히 상위 개념에 존재하는 알츠하이머의 병리 유도 현상이라고 생각하고 있습니다.

그렇기 때문에 ERBB4의 발현을 억제한다면 말씀드린 모든 병리 현상이 완화되는 것을 저희가 확인하였고요. 이를 통해서 기억력의 회복이 매우 가속화되는 것을 확인하였습니다.

이로써 저희 발표를 마치겠고요. 제1저자 이세영 박사가 완전 수고를 해주셨고 다양한 IBS와 또 KAIST, UNIST에서 협력해 주셨습니다.

감사합니다.


(30:14)
[질문·답변]
※마이크 미사용으로 확인되지 않는 내용은 별표(***)로 표기하였으니 양해 바랍니다.

<질문> 간단하게, 어려워서 간단하게 질문드릴게요. ERBB가 하는 일이, 정상인에게 있어서 하는 일이 있을 것 같거든요.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 맞습니다.

<질문> 그에 대한 설명 하나와 그리고 또, 이게 기초 단계에서 머무르는 게 아니고 임상으로도 가야 될, 언젠가는 가게 될 거라는 생각을 하는데 앞으로의 절차에 대해서 간단한 설명 부탁드립니다.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 일단 중요한 질문 감사드리고요. 이 ERBB4라는 물질이 제가 슬라이드에서 잠깐 설명드렸다시피 정상 뇌에서는 주로 억제성 신경세포에서 발현하고 있습니다. 이 억제성 신경세포에서 ERBB4가 발현해서 그 억제성 신경세포의 기능을 조절하는 것이 알려져 있습니다.

그에 비해서 저희 연구는 발현이 되지 않아야 할 이상한 흥분성 신경세포에서 발현이 시작됨으로써 알츠하이머 병리가 시작된다는 것이고요. 하지만 말씀드린 대로 ERBB4는 다른 세포, 원래 있어야 할 세포에서는 중요한, 중요한 작용을 해서 거기서 억제성 신경세포의 기능을 유지하는 데 도움이 된다는 것이 잘 알려져 있습니다.

따라서 저희가 어떤, 나중에 치료제를 개발한다면 이 흥분성 신경세포에서만 선택적으로 ERBB4를 낮추는 방향으로 진행해야 된다고 생각을 하고요. 다양한 방식이 있을 것 같습니다. 유전자 치료를 사용해서 흥분성 신경세포에서만 ERBB4를 낮추는 방향도 있을 것 같고요.

그리고 약간 약물, ERBB4를 억제하는 약물을 만들어서 아마도 농도 의존적으로 처리하였을 경우에 흥분성 신경세포에서만 선택적으로 ERBB4를 낮추는 방식도 있을 것 같습니다. 이러한 것들을 사실 실험실에서 지금 수행하고 있고요. 지금 이세영 박사님이 수행하고 있어서 이러한 물질이 정말 치료제로써 쓰일 수 있는지를 지금 검증 단계에 있습니다.

저희가 유전자 치료는 저희가 이미 이런 검증을 했기 때문에 그렇게 앞에서 말씀드린 유전자 치료 이외의 방식으로도 이 치료제로 응용될 수 있을지, 뇌에서 ERBB4가 수행하는 기본적인 능력을 방해하지 않고 이런 병리 현상만 완화할 수 있을지를 지금 실험 중에 있습니다.

<질문> (온라인 질의 대독) 온라인을 통해 들어온 질의를 먼저 하겠습니다. 연합의 기자입니다. 질문은 두 가지인데요. 첫 번째는 '아밀로이드 베타 플라크가 알츠하이머병 주원인일지를 놓고 이 가설에 대한 논쟁이 계속 있는데 이번 연구는 아밀로이드 플라크가 단순 부산물일 가능성이 있다는 쪽에 힘을 실어주는 것으로 해석할 수 있을까요?'입니다. 먼저 이 질문부터 답변해 주시면 됩니다.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 이 질문은 제가 답하도록 하겠습니다. 사실 12년, 20년 동안 이 논쟁은 있었던 것 같습니다. 이 아밀로이드 베타가 과연 원인이냐, 결과냐. 이런 논란이 많이 있었는데 최근에 아밀로이드 베타를 제거하는 항체 치료제에서 많지는 않지만 인지 개선, 인지 기능이 개선되는 효과를 얻었기 때문에 학계 측에서는 아밀로이드 베타가 알츠하이머를 유도하는 근본 원인 물질이라는 데는 사실 이견은 없어진 것 같습니다.

저희 연구에서는 사실 ERBB4라는 물질이 증가하는 것도 사실 아밀로이드 베타가 쌓임으로써 시작이 되거든요. 그렇기 때문에 아밀로이드 베타가 여전히 원인 물질인 거는 맞지만 그 밑에 저희가 중요한 분자 기전으로서 이 흥분성 신경세포에서 ERBB4가 발... 나오는 것이 저희가 찾은 것이고요.

이 ERBB4가 나옴으로써 아밀로이드 베타의 축적을 더 가속화한다, 그러니까 약간 서로 연관 관계가 있다는 것을 보인 것이고요. 아마도 아밀로이드 베타는 여전히 중요하다고 저희는 생각하고 있습니다.

<질문> (온라인 질의 대독) 한 가지 질문이 더 있는데요. 교수님이 창업하신 일리미스테라퓨닉스? 퓨틱스를 통해.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 퓨틱스.

<질문> (온라인 질의 대독) ERBB4 관련 특허가 출원된 것도 봤는데 이 물질이 표적하기 쉬운 물질인지, 향후 관련 연구는 어떻게 계획하고 계신지도 궁금합니다.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 저희가 5년 전에 창업을 해서 일리미스테라퓨틱스라는 회사가 있고 저는 현재 지금 과학기술 자문으로 있습니다. 거기서, 회사를 창업한 것은 ERBB4와 전혀 상관없지만 저희가 좋은 연구 결과가 있기 때문에 저 혼자 애쓰는 것보다는 일리미스의 도움을 받아서 치료제를 개발해 보자고 해서 특허를 같이 출원하게 됐고요.

ERBB4가 사실 보시다시피 억제성 신경세포에서 발현하는 유전자이기 때문에 그 조절함에 있어서 저희는 상당한 유전자 치료제나 아까 말씀드린 대로 정상적인 ERBB4 기능을 보존하면서도 치료제로 접근해야 된다, 라고 생각하고 있기 때문에 사실 지금 테스트하고 있는 테스트 물질도 지금 일리미스에서 만들어주신 물질로 테스트하고 있는 경향도 있고요. 그래서 같이 협업을 진행하고 있습니다.

아직 초기 단계기 때문에 뭐라 확실히 말씀드리기는 어렵지만 저희가 병리 현상이 워낙 확실하기 때문에 어떻게 잘 조절하면 저희는 치료제까지 갈 수 있을 것이라 생각하고 있습니다.

<질문> (온라인 질의 대독) 다음, 온라인 질문이 또 하나 있습니다. 동아사이언스 기자인데요. ERBB4 발현을 억제할 때 예상되는 부작용도 있는지 궁금합니다. 또 이번에 찾으신 ERBB4보다도 상위에 존재하는 조절자가 있을 가능성도 있나요? 라는 질문입니다.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 그 부분에 대해서 제1저자 박사님께서 말씀해 주시고 제가 보충하도록 하겠습니다.

<답변> (이세영 IBS 혈관연구단 선임연구원) 저희가 흥분성 신경세포에서만 ERB4... 이 ERBB4를 조절했을 때는 사실 정상 쥐에서 이걸 없앴을 때는 딱히 다른 부작용이 없다는 걸 이미 검증을 했습니다. 오늘 발표에는 사실 시간관계상 들고 오지 않으셨는데 저희가 정상 쥐의 흥분성 신경세포에서 ERBB4를 없앴을 때는 딱히 문제가 없고, 다만 아까 말씀하셨던 대로 치료제로 사용할 때는 이게 흥분성 신경세포에만 들어갈 수 있는 건 아닐 수도 있기 때문에, 바이러스를 사용하는 게 아니면. 그래서 정상, 다른 억제성 신경세포에 있는 ERBB4를 보존하면서 하는 게 관건이라고 생각하고 있습니다.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 그리고 말씀해 주신 개념에서 상위 존재, 상위 기전이 또 존재하냐. 저희의 상위 기전은 사실 Aβ가 쌓이는 게 상위 기전이라고 생각하고요. Aβ를 저희가 오늘 발표에서는 말씀 안 드렸지만 저희 논문에서 나와 있는데요. Aβ를 뇌에서 툭 찌르면 3일 후에 ERBB4의 발현이 증가하는 것을 확인했습니다. 그렇기 때문에 ERBB4는 Aβ의 컨트롤을 받는다, 라고 생각을 하고요.

사실 그런데, 그렇다면 아밀로이드 베타가 들어와서 어떤 기전을 통해서 ERBB4가 나오기 시작하냐, 그런 개념으로서의 아마 상위 기전은 존재할 것 같습니다. 그래서 ERBB4가 유전자 발현이 증가해야 되기 때문에 아마도 전사... 전사인자가 있을 것이고 그 발현을 조절하는 그 기전을 찾아내는 것도 중요한 앞으로의 연구라고 생각합니다.

<질문> 제가 질문 하나드리겠습니다. 제가 알기로는 현재까지 알츠하이머는 근본 치료제는 없다, 이건 맞는 이야기죠. 그리고 알츠하이머가 더 악화되는 것을 막을 정도의 그런 어떤 능력, 그런 정도에 와 있다, 라고 생각이 되는데 지금 오늘 발표하신 이 ERBB4 치료제라든가 이런 것들이 만약에 나온다면 알츠하이머를 근본적으로 치료할 수 있는 그런 길이 열린다, 물론 가정이긴 하지만. 그런 어떤 전제조건도 가능한 이야기인지 궁금합니다.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 네, 저희는 가능하다고 생각합니다. 사실 앞서 말씀드린 대로 지금 계속 현재 나와 있는 현존하는 유일한 치료제는 Aβ를 제거하는 항체 치료제인 것 같습니다. 몇 년 전에 FDA에서 승인이 됐고 그게 사실 첫 번째 역사적으로 중요한 약물이었고요.

하지만 요새 문제가 되는 것은 항체를 처리해서 아밀로이드 베타의 농도는 많이 낮췄는데 부작용이 일어나고 있고요. 아리아나, 아리아라고 불리는 뇌 염증 상태가 계속 나오고 있고, 또 하나는 왜인지 이유는 모르겠으나 환자들의 인지... 인지 개선 효과가 30%밖에 되지 않는다. 그래서 병의 진행속도는 늦추지만 이걸 되돌릴 순 없다, 라는, 지금 문제는 그것인 것 같습니다.

그런데 그래서 저희가 생각하기에서는 이 Aβ가 너무나 많은 문제를 뇌에서 일으켰는데 Aβ 농도를 줄였다고 모든 게 갑자기 가역적으로 싹 바뀌지는 않는 것 같다, 라는 것이 저희의 생각이고, 그렇다면 Aβ가 일으킨 그 문제를 찾아서 얘를 고치는 작업이 같이 수반되어야만 알츠하이머병이 고쳐질 수 있다, 라고 저희는 생각하고요.

저희 ERBB4가 억제제가 치료제로 나오면 저희 생각으로서는 1차적으로 Aβ를 제거하는 노력과 함께 ERBB4를 정상적으로 없애는 것을 병용 치료를 한다면 저의 생각으로서는 상당한 임팩트가 있을 것이라고 생각하고 있습니다. 원인물질 2개를 제거한다면 많은 병리 현상이 정상으로 되돌아올 것이라고 예상이 됩니다.

<질문> 지금 말씀 들어보니까 초고령 사회가 되면서 이 알츠하이머병이 우리 인류가 넘어서야 될 가장 핵심 중의 하나라고 생각하는데 아까 말씀에 '치료제도 가능하다.' 그런데 임상은 지금 접근하지 못한 거잖아요.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 그렇죠.

<질문> 그렇게 해서는, 만약에 그 길을 가기 위해서 정부의 규제라든지 그런 걸 요청하고 계신 건지 아니면 그 문을 두드리고 계신 건지 현재 진행 상황이 궁금합니다.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 지금 저희의 연구 결과는 논문으로 이게 된다, 라는 full for principle인 것 같고요. 이다음으로 해야 될 것은 저희가 물질을 만드는, ERBB4를 아마도 흥분성 뉴런에서만 제거할 수 있는 그 물질을 만드는 게 지금 하고 있는 상황입니다.

이게 저희가 부작용 없이 잘 된다는 것이 동물 스터디에서 되면 전임상 스터디를 더 해야 되겠고요. 그래서 전임상 스터디와 독성에서 문제가 없다, 생각이 되면 그때 저희가 임상을 해볼 수 있을 것 같습니다.

이게 저희도 여러 직간접적으로 경험해 보니 상당한 노력과 저 혼자만이 할 수 있는 일이 아니더라고요. 그래서 다양한 연구진이 같이 붙어서 해야 될 것이라고 생각되고요. 한 가지 임상에서는 저희 치매극복연구단도 있고 옛날보다는 훨씬 더 많이 알츠하이머 연구 환경이 좋아지고 환자 데이터베이스도 저희가 많이 받아볼 수 있게 될 것 같습니다.

그래서 앞으로 저희가 이런 전임상 단계에 들어가면 한국에서도 치매 환자들을 잘 모아서, 단계별로 잘 모아서 임상을 진행한다면 저희 생각에서는 매우 앞단에 존재하는 기저기 때문에 어떤 알츠하이머 치료 환자들 중에서도 매우 앞단에 있는 환자들한테 적용한다면 좀 더 큰 효과를 볼 수 있을 것이라고 생각하고요.

저희가 쥐에서는 약간 병이 진행된 상태에서도 호전되는 경향을 저희가 확인했는데 이게 매우 초기 현상이기 때문에 초기부터 저희는 환자군을 잘 선택해서 실험한다면 저희는 큰 가능성이 있을 것이다, 라고 생각하고 있고, 거기서에 대해서는 차차, 차차 연구를 스텝 바이 스텝으로 해야 되는 것이라고 생각하고 있습니다.

<질문> ***

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 예상이 정말 힘든데, 물질은 사실 저희가 지금 하고 있는 방식은 만약에 성공한다면 물질 만드는 데는 그렇게 오래 걸릴 것 같진 않고요. 이게 독성 스터디 한 1~2년 한 다음에 저희가 임상에 효과가 있다고 치면 5년 안에 임상에는 올릴 수 있을 것이라고 생각하고 있습니다. 그런데 워낙 이 분야가 쉽게 예단할 수는 없어서 일단은 그렇게 말씀을 드려보지만 그게 저희의 목표입니다.

<질문> (온라인 질의 대독) 온라인 질문이 1개가 더 들어왔습니다. 조선일보의 기자입니다. 앞서 질문과 약간 맥락이 비슷하긴 한데요. ERBB4가 알츠하이머 병리 증폭시키는 핵심 기전이고 그게 아밀로이드 베타 영향을 받는 거면 약간 순환 작용인 것 같은데 애초에 이 악순환을 유발하는 원인이 있는지 궁금합니다.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 악순환을 유발하는 원인은 사실 흥분세포의 과활성화라고 저희는 생각합니다. 이 Aβ라는 물질이 사실 외부에서 날아온 게 아니라 사실 신경세포에서 만들어지는 전구체거든요. 사실 Aβ가 정상적인, 많이 쌓이면 문제가 되지만 뇌에서 어떤 숨겨진 기능이 있다는 연구도 많이 진행되고 있습니다.

정상적으로 범위 안에 드는 애가 너무 과하게 만들어지면서 문제가 되는 것이거든요. 그때 이런 현상에서 흥분성 신경세포가 과활성화, 너무 흥분을 많이 하고 뭔가가 자기의 status가 변하게 되면 아밀로이드 베타를 너무 많이 만들어내게 되는데요. 저희는 그 근본 원인이 과활성화에 있다고 생각합니다.

이 과활성을, 과활성화를 유도하는 것이 바로 ERBB4이기 때문에요. 그렇기 때문에 이 순환고리에 있다, 그래서 ERBB4를 제거하면 신경세포의 과활성화가 없어지면서 Aβ를 production하는 근본 능력이 떨어지게 되니까 그렇게 되기 때문에 아밀로이드 베타의 축적도 줄어들게 되고요.

그런데 지금까지의 많은 연구진들의 노력에도 불구하고 신경세포가 과활성화가 되는 명쾌한 대답이 지금까지는 없었거든요. 그런데 저희 ERBB4가 사람들이 저희가, 저희도 생각하면서 신기하고 저희의 리뷰도 신기한 것이 어떻게 하나의 molecule이 이 모든 거에 존재할 수, 바꿀 수 있냐, 라고 생각해서 저희가 연구를 계속하고 계속해도 이거인 것 같다, 라는 결론을 내리게 된 거고요.

그래서 ERBB4를 저희가 없애면 신경세포의 과활성화가 다양한 방식으로 정상으로 되돌아오는 것을 저희가 독립적인 연구진에서 확인했습니다. 그렇기 때문에 저희는 이 신경세포의 과활성화가 매우 중요하고 이 상위 개념으로 ERBB4가 있고 이 신경세포가 과활성화됨으로써 모든 문제가 촉발된다, 이렇게 생각하고 있습니다.

<답변> (사회자) 감사합니다. 그럼 더 이상 질문이 없으신 것 같습니다. 그러면 이것으로 브리핑을 마치도록 하겠습니다.

오늘 브리핑의 보도 시점은 앞서 말씀드린 바와 같이 목요일 자정 0시입니다. 국제 엠바고인 만큼 보도 시점까지 가판과 PDF, 온라인 등에 노출되지 않도록 유의해 주시기 바랍니다.

감사합니다.

<답변> (정원석 IBS 혈관연구단 부단장) 감사합니다.

<끝>